17岁举诸生，以学行见称。邻有一老妪，日日称念佛号，彼问其所以，妪对曰：“先夫持佛名，临终无病而逝，故知念佛功德不可思议。师为其语所感，尔后即寄心净土，书“生死事大”四字于案头以自策。
27岁丧父。
32岁母亦永诀。
嘉靖四十五年（1566）遂决意出家，投西山性天大师落发，就昭庆无尘受具。旋即北游，谒遍融大师，谕以勿贪名利，唯一心办道，老实持戒念佛。后参笑岩德宝于柳庵，辞别向东昌之归途上，闻樵楼之鼓声忽大悟。乃作偈曰：“三十年前事可疑，三千里外遇何奇，焚香掷戟浑闲事，魔佛空争是与非。”
隆庆五年（1571），乞食云栖，见山水幽绝而爱之，居焉。山故多虎，环山40里，岁伤不下数十人，居民苦之，师发悲愿，为诵经施食，虎患遂宁。岁亢旱，居民乞祷雨。师曰：“吾但知念佛，无他术也。”众固请，乃持木鱼出，循田塍行，唱佛名。如足所及，时雨如注。众悦，相与庀材造屋。师居山修念佛三昧，教化远近，衲子云集，遂成一大丛林。
万历十二年（1584），编《往生集》，记传古今往生者之事迹。二十年，开法于杭州净慈寺，又兴戒坛之制，行自誓受戒之法。于山中及城内外造放生池，作《戒杀放生文》，诫害物命。弘扬净土，著《阿弥陀经疏钞》等，融会事理，统摄三根，至于渊奥。四十三年六月杪，忽入城别诸弟子及故旧，曰：“吾将他往。”还山，设茶别众，众莫测。至七月朔晚，入堂曰：“明日吾行矣。”次夕，入丈室，示微疾，睽目坐，城中诸弟子毕至，复开目云：“大众老实念佛，毋捏怪，毋坏我规矩。”众留之，师作《三可惜》、《十可叹》以警众，面西念佛端然而逝。
世寿81岁，僧腊50夏，塔全身于寺左岭下，留世著作有《阿弥陀经疏钞》4卷、《往生集》3卷、《净土疑辩》1卷、《禅关策进》1卷、《梵网戒疏发隐》5卷、《沙弥要略》、《具戒便蒙》各1卷、《缁门崇行录》1卷、《水陆法会仪轨》6卷、《楞严摸象记》10卷、《竹窗随笔》3卷、《云栖遗稿》3卷、《山房杂录》2卷等。后由其弟子搜集师之著作30余种编成《云栖法汇》流通。参阅《云栖志·释德清撰莲池大师塔铭》、《净土圣贤录》卷5等。